EUROPA
PRESS
6 septiembre
2018
La
proteína tau asociada al Alzheimer interrumpe el transporte molecular dentro de
las neuronas
Un estudio multiinstitucional
dirigido por investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH, por sus
siglas en inglés) y la Escuela de Medicina Johns Hopkins, ambos en Estados
Unidos, ha revelado cómo la forma anormal de tau que se acumula en los ovillos neurofibrilares que caracterizan a la enfermedad de
Alzheimer puede alterar la función normal de las células cerebrales. En su
informe publicado en la revista 'Neuron', el equipo
describe cómo tau interfiere con la comunicación entre el núcleo de las
neuronas y el resto del cuerpo celular, llamado citoplasma.
"La comunicación entre el núcleo y el resto de la
célula generalmente es un proceso estrictamente regulado", dice el coautor
principal Bradley Hyman, director del Centro de
Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de Massachusetts con base en MGH.
"Nuestro trabajo muestra una nueva forma en la que tau podría deteriorar
las células cerebrales. En otros sistemas, la interrupción de esta comunicación
causa fallos celulares e incluso la muerte celular, por lo que creemos que esto
también podría contribuir a la disfunción neuronal y la muerte en la enfermedad
de Alzheimer".
Investigaciones recientes del equipo de Hyman descubrieron
una característica bioquímica recientemente identificada de tau, que bajo
circunstancias puede formar gotas microscópicas. La búsqueda de otras proteínas
con esta propiedad llevó a los científicos a las proteínas del complejo de poro
nuclear, una estructura en la membrana nuclear que controla el paso de
proteínas y ARN entre el núcleo y el citoplasma. Se propusieron investigar si y
cómo tau podría interactuar con proteínas en el complejo de poro nuclear, que
contiene 30 proteínas diferentes llamadas nucleoporinas
que forman el canal a través del cual se mueven las moléculas.
Las moléculas pequeñas pueden pasar libremente a través del
complejo de poro nuclear, pero las moléculas más grandes necesitan ser
activamente transportadas por las interacciones entre las proteínas receptoras
de esas moléculas y las nucleoporinas. El que las
moléculas se muevan dentro o fuera del núcleo depende del desplazamiento de la
enzima RanGTP entre el núcleo y el citoplasma. Se han
informado problemas con el transporte nucleocitoplásmico
en neuronas en varias enfermedades neurodegenerativas, así como también en el
envejecimiento normal.
Interacción de
proteínas y nucleoporinas
En sus experimentos en neuronas de pacientes con enfermedad
de Alzheimer y en modelos celulares de neuropatología basada en tau, los
investigadores encontraron que la forma de tau asociada al Alzheimer, que está
salpicada de moléculas de fosfato, interactúa directamente con una importante nucleoporina llamada Nup98. Esta interacción llevó a que
Nup98 estuviera mal ubicado en el citoplasma, donde promovió la agregación de
tau en los ovillos neurofibrilares.
Además, los núcleos de neuronas de pacientes con Alzheimer
tomaron grandes moléculas de prueba, lo que indica que los complejos de poro
nuclear se habían vuelto defectuosos. Las estructuras también se redujeron en
número y se distribuyeron de manera desigual en toda la membrana nuclear.
Las neuronas de ratones programados genéticamente para desarrollar
ovillos cerebrales tau también mostraron una fuga de poros nucleares similar,
lo que permite el paso de moléculas grandes de colorantes hacia los núcleos.
Los niveles de enzimas Ran se agotaron a partir de los núcleos neuronales de
los animales, que también mostraron cambios en la forma y la estructura.
La supresión de la expresión del gen tau anormal restauró
los niveles nucleares de Ran y los niveles de Nup98 en la membrana nuclear.
Derribar los niveles de Nup98 en las neuronas de estos ratones restableció una
relación Ran adecuada entre el núcleo y el citoplasma, mostrando que tau fue la
causa de las anomalías Ran.
"Una de las cosas emocionantes sobre estos hallazgos es
que, si podemos bloquear la interacción entre tau y el poro nuclear, podría
permitir que las neuronas existentes sean más funcionales en los pacientes, por
lo que uno de nuestros próximos pasos será determinar si eso es o no es
posible", dice Hyman, profesor de Neurología en la Escuela de Medicina de
Harvard, Estados Unidos.